中文网站
Nat Med | Nêzîkatiyek pir-omîk ji bo nexşerêkirina peyzaja yekbûyî ya tumor, îmmûn û mîkrobî ya kansera kolorektal têkiliya mîkrobiomê bi pergala îmmûn re eşkere dike.
Her çend di salên dawî de nîşankerên biyolojîk ên ji bo kansera kolonê ya seretayî bi berfirehî hatine lêkolîn kirin jî, rêbernameyên klînîkî yên heyî tenê ji bo destnîşankirina pêşniyarên dermankirinê li ser qonaxa metastaza tumor-girêka lîmfê û tespîtkirina kêmasiyên tamîrkirina nelihevhatina DNA (MMR) an bêîstîqrariya mîkrosatelît (MSI) (ji bilî ceribandina patolojiya standard) disekinin. Lêkolîneran di navbera bersivên parastinê yên li ser bingeha îfadeya genê, profîlên mîkrobî û stroma tumorê de di koma kansera kolonê ya Atlasa Genomê ya Kanserê (TCGA) û saxmayîna nexweşan de nebûna têkiliyek destnîşan kirine.
Her ku lêkolîn pêşve çûne, hatiye ragihandin ku taybetmendiyên hejmarî yên penceşêra kolorektal a seretayî, tevî xwezaya hucreyî, parastinê, stromal, an mîkrobî ya penceşêrê, bi encamên klînîkî re bi girîngî têkildar in, lê hîn jî têgihîştinek sînorkirî heye ka têkiliyên wan çawa bandorê li encamên nexweşan dikin.
Ji bo analîzkirina têkiliya di navbera tevliheviya fenotipîk û encamê de, tîmek lêkolîneran ji Enstîtuya Lêkolînên Bijîşkî ya Sidra li Qeterê vê dawiyê puanek yekgirtî (mICRoScore) pêşxist û pejirand ku bi hevberkirina taybetmendiyên mîkrobiomê û sabîtên redkirina îmmûnî (ICR) komek nexweşên bi rêjeyên baş ên jiyanê destnîşan dike. Tîmê analîzek genomîk a berfireh a nimûneyên cemidî yên teze ji 348 nexweşên bi kansera kolorektal a seretayî pêk anî, di nav de rêzkirina RNA ya tumoran û tevna kolorektal a saxlem a hevberkirî, rêzkirina tevahiya eksomê, wergirê hucreya T ya kûr û rêzkirina gena rRNA ya bakterî ya 16S, ku bi rêzkirina tevahiya genoma tumorê ve hatî temam kirin da ku mîkrobiomê bêtir taybetmendî bike. Lêkolîn di Nature Medicine de wekî "Atlasek yekgirtî ya tumor, îmmûn û mîkrobiomê ya kansera kolonê" hate weşandin.
Gotar di Nature Medicine de hatiye weşandin
Pêşgotina AC-ICAM
Lêkolîneran platformek genomîk a ortogonal bikar anîn da ku nimûneyên tumorên teze yên cemidî analîz bikin û şaneyên kolonê yên saxlem ên cîran (cotên tumor-normal) ji nexweşên ku teşhîsa hîstolojîk a kansera kolonê bêyî dermankirina sîstemîk hebû, li hev kirin. Li ser bingeha rêzkirina tevahiya eksomê (WES), kontrola kalîteya daneyên RNA-seq, û ceribandina pîvanên têketinê, daneyên genomîk ên ji 348 nexweşan hatin parastin û ji bo analîza paşîn bi şopandina navînî ya 4.6 salan hatin bikar anîn. Tîma lêkolînê navê vê çavkaniyê Sidra-LUMC AC-ICAM: Nexşeyek û rêbernameyek ji bo têkiliyên parastinê-kanser-mîkrobiomê (Wêne 1) danî.
Dabeşkirina molekulî bi karanîna ICR
Tîma lêkolînê, bi girtina komek nîşankerên genetîkî yên îmûnî ji bo çavdêriya domdar a îmûnî ya penceşêrê, ku jê re sabîta redkirina îmûnî (ICR) tê gotin, ICR bi komkirina wê di panelek 20-genî de ku celebên cûda yên penceşêrê, di nav de melanoma, penceşêra mîzdankê, û penceşêra memikê vedihewîne, çêtir kir. ICR her wiha bi bersiva îmûnoterapiyê di cûrbecûr celebên penceşêrê de, di nav de penceşêra memikê jî, ve girêdayî ye.
Pêşî, lêkolîneran îmzeya ICR ya koma AC-ICAM piştrast kirin, bi karanîna nêzîkatiyek hev-dabeşkirinê ya li ser bingeha genê ICR da ku komê di sê kom/bin-cureyên îmûnî de dabeş bikin: ICR-ya bilind (tumorên germ), ICR-ya navîn û ICR-ya nizm (tumorên sar) (Wêne 1b). Lêkolîneran meyla îmûnî ya ku bi bin-cureyên molekulî yên lihevkirî (CMS) ve girêdayî ye, dabeşkirinek kansera kolonê ya li ser bingeha transkrîptomê, diyar kirin. Kategoriyên CMS CMS1/îmûn, CMS2/kanonîkî, CMS3/metabolîk û CMS4/mezenkîmal dihewîne. Analîzê nîşan da ku puanên ICR bi hin rêyên hucreyên kanserê di hemî bin-cureyên CMS de bi rengek neyînî ve girêdayî ne, û têkiliyên erênî bi rêyên îmûnosupresîf û rêyên stromal-têkildar tenê di tumorên CMS4 de hatin dîtin.
Di hemû CMS de, pirbûna komên hucreyên kujerên xwezayî (NK) û hucreyên T di bintîpên ICR-ê yên bi parastina bilind de herî zêde bû, û di bintîpên din ên leukosîtan de guherbariyeke mezintir hebû (Wêne 1c). Bintîpên parastina ICR-ê OS û PFS-ya cuda hebûn, bi zêdebûneke pêşverû ya ICR-ê ji nizm ber bi bilind (Wêne 1d), ku rola prognostîk a ICR-ê di kansera kolon û rektûmê de piştrast dike.
Wêne 1. Sêwirana lêkolîna AC-ICAM, îmzeya genê ya têkildarî îmûnî, bincureyên îmûnî û molekulî û saxmayîn.
ICR hucreyên T yên bi tumor dewlemendkirî û klonalî zêdebûyî digire
Tenê hindik ji hucreyên T yên ku di nav tevnên tumorê de diherikin hatine ragihandin ku ji bo antîjenên tumorê taybetî ne (kêmtir ji 10%). Ji ber vê yekê, piraniya hucreyên T yên di nav tumorê de wekî hucreyên T yên çavdêr (hucreyên T yên çavdêr) têne binav kirin. Têkiliya herî xurt bi hejmara hucreyên T yên kevneşopî re bi TCR-yên hilberîner re di binpopulasyonên hucreyên stromal û leukosîtan de (ku ji hêla RNA-seq ve têne tespît kirin) hate dîtin, ku dikare ji bo texmînkirina binpopulasyonên hucreyên T were bikar anîn (Wêne 2a). Di komên ICR de (tevahî û dabeşkirina CMS), klonalîteya herî bilind a TCR-yên SEQ-ya parastinê di komên ICR-bilind û CMS-ya bintîpa CMS/îmûn de hate dîtin (Wêne 2c), bi rêjeya herî bilind a tumorên ICR-bilind. Bi karanîna tevahiya transkrîptomê (18,270 gen), şeş genên ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, û CXCL10) di nav deh genên jorîn de bûn ku bi erênî bi klonalîteya SEQ-ya parastinê ya TCR ve girêdayî ne (Wêne 2d). Klonalîteya TCR ya ImmunoSEQ bi piraniya genên ICR re ji têkiliyên ku bi karanîna nîşankerên CD8+ yên bersivdayî tumorê hatine dîtin (Wêne 2f û 2g) xurttir têkildar bû. Di encamê de, analîza jorîn nîşan dide ku îmzeya ICR hebûna hucreyên T yên dewlemendkirî bi tumorê û klonalî zêdekirî nîşan dide û dibe ku bandorên wê yên prognostîk rave bike.
Wêne 2. Metrîkên TCR û têkiliya bi genên têkildarî îmûnî, bintîpên îmûnî û molekulî re.
Pêkhateya mîkrobiomê di şaneyên saxlem û kansera kolonê de
Lêkolîneran bi karanîna DNAya ji tumorên hevber û şaneyên kolonê yên saxlem ên 246 nexweşan hatî derxistin, rêzkirina 16S rRNA pêk anîn (Wêne 3a). Ji bo piştrastkirinê, lêkolîneran daneyên rêzkirina gena 16S rRNA ji 42 nimûneyên tumorên din ên ku DNAya normal a hevber ji bo analîzê tunebû, analîz kirin. Pêşî, lêkolîneran pirbûna flora ya nisbî di navbera tumorên hevber û şaneyên kolonê yên saxlem de berawird kirin. Clostridium perfringens di tumoran de li gorî nimûneyên saxlem bi girîngî zêde bû (Wêne 3a-3d). Di navbera tumor û nimûneyên saxlem de di cûrbecûrîya alfa de (curbecurî û pirbûna cureyan di nimûneyek yekane de) ferqek girîng tune bû, û kêmbûnek nerm di cûrbecûrîya mîkrobî de di tumorên ICR-bilind de li gorî tumorên ICR-nizm hate dîtin.
Ji bo tespîtkirina têkiliyên klînîkî yên girîng di navbera profîlên mîkrobî û encamên klînîkî de, lêkolîneran armanc kirin ku daneyên rêzkirina gena rRNA ya 16S bikar bînin da ku taybetmendiyên mîkrobiomê yên ku jiyanê pêşbînî dikin nas bikin. Li AC-ICAM246, lêkolîneran modelek regresyonê ya OS Cox bikar anîn ku 41 taybetmendiyên bi katsayiyên ne-sifir (bi rîska mirinê ya cûda ve girêdayî) hilbijart, ku jê re dabeşkerên MBR tê gotin (Wêne 3f).
Di vê koma perwerdehiyê de (ICAM246), puana MBR ya nizm (MBR<0, MBR ya nizm) bi rîska mirinê ya pir kêmtir ve girêdayî bû (%85). Lêkolîneran têkiliya di navbera MBR ya nizm (rîsk) û OS ya dirêj de di du komên ku bi awayekî serbixwe hatine pejirandin (ICAM42 û TCGA-COAD) de piştrast kirin. (Wêne 3) Lêkolînê têkiliyek xurt di navbera kokiyên endogastrîk û puanên MBR de nîşan da, ku di tumor û şaneyên kolonê yên saxlem de dişibin hev.
Wêne 3. Mîkrobioma di tumor û tevnên saxlem de û têkiliya wê bi ICR û saxmayîna nexweşan re.
Xelasî
Nêzîkatiya pir-omîk a ku di vê lêkolînê de tê bikar anîn, dihêle ku îmzeya molekulî ya bersiva îmmûnî di kansera kolon û rektûmê de bi tevahî were tespîtkirin û analîzkirin û têkiliya di navbera mîkrobiom û pergala îmmûnî de eşkere bike. Rêzkirina TCR ya kûr a tumor û tevnên saxlem eşkere kir ku bandora pêşbînîkirinê ya ICR dibe ku ji ber şiyana wê ya girtina klonên hucreyên T yên dewlemendkirî bi tumor û dibe ku antîjena tumor-taybetî be.
Bi analîzkirina pêkhateya mîkrobioma tumorê bi karanîna rêzkirina gena rRNA ya 16S di nimûneyên AC-ICAM de, tîmê îmzeyek mîkrobioma (pûana rîska MBR) bi nirxek pêşbîniyê ya bihêz destnîşan kir. Her çend ev îmze ji nimûneyên tumorê hatibe girtin jî, di navbera kolorektûma saxlem û pûana rîska MBR ya tumorê de têkiliyek xurt hebû, ku ev yek nîşan dide ku ev îmze dikare pêkhateya mîkrobioma rûvî ya nexweşan bigire. Bi hevberkirina pûanên ICR û MBR, gengaz bû ku nîşaneyek biyolojîk a xwendekaran a pir-omîk were destnîşankirin û pejirandin ku saxmayîna nexweşên bi kansera kolonê pêşbînî dike. Seta daneya pir-omîk a lêkolînê çavkaniyek peyda dike da ku biyolojiya kansera kolonê çêtir were fam kirin û ji bo kifşkirina nêzîkatiyên dermankirinê yên kesane bibe alîkar.
Dema weşandinê: 15ê Hezîrana 2023an
Mîhengên nepenîtiyê