中文网站
Nat Med | Nêzîkatiyek pir-omîk a ji bo nexşekirina tumora yekbûyî, perestgeha berevanî û mîkrobîkî ya penceşêra kolorektal pêwendiya mîkrobiomê bi pergala berevaniyê re eşkere dike.
Her çend biyomarkerên ji bo kansera kolonê ya seretayî di van salên dawî de bi berfirehî hatine lêkolîn kirin jî, rêwerzên klînîkî yên heyî tenê xwe dispêrin qonaxa girêk-lîmfê-metastaz û tespîtkirina kêmasiyên tamîrkirina hevahengiya DNA (MMR) an bêîstîqrara mîkrosatelîtê (MSI) (ji bilî ceribandina patholojiya standard. ) ji bo destnîşankirina pêşniyarên dermankirinê. Lekolînwanan nebûna têkiliyek di navbera bersivên berevaniyê yên li ser bingeha vegotina genê, profîlên mîkrobial, û stromaya tumorê de di koma Cancer Genome Atlas (TCGA) de û saxbûna nexweşan de destnîşan kirin.
Her ku lêkolîn pêş ket, taybetmendiyên mîqdar ên penceşêra kolorektal a seretayî, di nav de cewherê kanserê hucreyî, berevanî, stromal, an mîkrobialî ya kanserê, hate ragihandin ku bi encamên klînîkî re têkildar e, lê hîn jî têgihîştinek sînorkirî heye ku çawa têkiliyên wan bandorê li encamên nexweş dike. .
Ji bo veqetandina têkiliya di navbera tevliheviya fenotîp û encamê de, tîmek lêkolîner ji Enstîtuya Lêkolînên Bijîjkî ya Sidra ya li Qatarê vê dawiyê xalek yekbûyî (mICRoScore) pêşxist û pejirand ku komek nexweşan bi rêjeyên zindîbûnê yên baş bi berhevkirina taybetmendiyên mîkrobiome û redkirina berevaniyê nas dike. berdewam (ICR). Tîmê analîzek genomîkî ya berfireh a nimûneyên cemidî yên 348 nexweşên bi kansera kolorektal a seretayî pêk anî, di nav de rêzgirtina RNA ya tumoran û tevna kolorektal a saxlem, rêzgirtina tevahî exome, receptorê hucreya T-ya kûr û rêzgirtina gena rRNA ya bakterî ya 16S, ku ji hêla tevahî tumor ve hatî temam kirin. rêzgirtina genomê ji bo ku mîkrobiomê bêtir diyar bike. Lêkolîn di Nature Medicine de wekî "Atlasek întegrasyonê ya tumor, parastin û mîkrobiome ya penceşêra kolonê" hate weşandin.
Gotar di Nature Medicine de hatî weşandin
AC-ICAM Overview
Lekolînwanan platformek genomîkî ya ortogonal bikar anîn da ku nimûneyên tumorê yên nû yên cemidî analîz bikin û tevna kolona saxlem a cîran (cotên tîmor-normal) ji nexweşên bi teşhîsa histolojîkî ya penceşêra kolonê bêyî dermankirina pergalê. Li ser bingeha rêzgirtina tev-exome (WES), kontrolkirina kalîteya daneya RNA-seq, û vekolîna pîvanên tevlêbûnê, daneyên genomîk ên 348 nexweşan hatin girtin û ji bo analîza jêrîn bi şopandina navîn a 4,6 salan ve hatin bikar anîn. Tîma lêkolînê navê vê çavkaniyê kir Sidra-LUMC AC-ICAM: Nexşe û rêberek ji bo danûstendinên îmmune-kanser-microbiome (Wêne 1).
Dabeşkirina molekulî bi karanîna ICR
Tîma lêkolînê bi berhevkirina komek modular nîşankerên genetîkî yên xweparastinê ji bo çavdêriya domdar a kanserê, ku jê re domdariya redkirina nepenî (ICR) tê gotin, ICR xweştir kir û wê di panelek 20-jen de ku cûreyên penceşêrê vedigire, di nav de melanoma, kansera mîzdankê, û kansera pêsîrê. ICR di cûrbecûr celebên penceşêrê de, tevî kansera pêsîrê, bi bersiva immunoterapiyê re jî têkildar e.
Pêşîn, lêkolîneran îmzeya ICR ya kohorta AC-ICAM pejirand, bi karanîna nêzîkatiyek hev-tefnîkî ya li ser bingeha genê ICR-ê ji bo dabeşkirina kohortê li sê koman / binecûreyên xweparastinê: ICR bilind (tumorên germ), ICR navîn û ICR kêm (sar). tîmor) (Wêne 1b). Lekolînwanan meyla xweparastinê ya ku bi binecureyên molekulî yên lihevhatî (CMS) ve girêdayî ye, veqetandinek li ser bingeha transkrîptomê ya kansera kolonê diyar kir. kategoriyên CMS-ê CMS1 / parastinî, CMS2 / kanonîkî, CMS3 / metabolîk û CMS4 / mesenchymal hene. Analîzê destnîşan kir ku pûanên ICR bi hin rêyên hucreyên penceşêrê re di hemî binkûreyên CMS-ê de bi neyînî ve girêdayî bûn, û têkiliyên erênî yên bi rêyên immunosuppressive û-girêdayî stromal re tenê di tumorên CMS4 de hatin dîtin.
Di hemî CMS de, pirbûna şaneyên kujerên xwezayî (NK) û binekomên şaneyên T di bincûreyên xweparastinê yên ICR de herî zêde bû, di binekomên leukocît ên din de bi guhêrbarbûnek mezintir bû (Wêne 1c). Bincûreyên parastinê yên ICR xwedî OS û PFS cuda bûn, bi zêdebûnek pêşkeftî. di ICR de ji nizm berbi bilind (Wêne 1d), rola prognostîk a ICR di kansera kolorektal de rast dike.
Wêne 1. Sêwirana lêkolînê ya AC-ICAM, îmzaya genê ya bi parastinê ve girêdayî ye, binkûreyên berevanî û molekulî û zindîbûn.
ICR hucreyên T yên bi tumor-dewlemendkirî, bi klonîkî zêdekirî digire
Tenê hindikek hucreyên T yên ku tevna tîmorê vedihewînin hatine ragihandin ku ji bo antîjenên tumorê taybetî ne (kêmtir ji 10%). Ji ber vê yekê, piraniya hucreyên T yên hundurîn-tumor wekî şaneyên T yên temaşe (hucreyên T yên temaşe) têne binav kirin. Têkiliya herî xurt bi hejmara hucreyên T yên kevneşopî yên bi TCR-yên hilberîner re di binpopulasyonên hucreyên stromal û leukocît de (ji hêla RNA-seq ve têne tesbît kirin) ve hate dîtin, ku dikare ji bo texmînkirina binekomên hucreya T were bikar anîn (Wêne 2a). Di komikên ICR de (tevlîhevkirina giştî û CMS), klonîtiya herî bilind a SEQ TCR-yên nepenî di komên ICR-bilind û CMS-ê CMS1/komên berevaniyê de (Wêne 2c), bi rêjeya herî bilind a tîmorên ICR-bilind ve hate dîtin. Bi karanîna tevahiya transkrîptomê (18,270 gen), şeş genên ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, û CXCL10) di nav deh genên jorîn de bûn ku bi erênî bi klonîteya SEQ-ya nepenî ya TCR ve girêdayî ne (Wêne 2d). Klonîtiya ImmunoSEQ TCR bi piraniya genên ICR re ji pêwendiyên ku bi karanîna nîşankerên CD8+-bersîv-bersiv ên tumorê têne dîtin xurttir têkildar bû (Wêne 2f û 2g). Di encamê de, analîza jorîn pêşniyar dike ku nîşana ICR hebûna hucreyên T-yên dewlemendkirî, bi klonîkî ve hatî zêdekirin digire û dibe ku encamên wê yên prognostîk rave bike.
Xiflteya 2. Metrîka TCR û pêwendiya bi genên girêdayî xweparastinê, binecureyên parastinê û molekulî.
Di tevnên penceşêrê yên tendurist û kolonê de pêkhatina mîkrobiomê
Lekolînwanan rêzgirtina 16S rRNA bi karanîna ADNya ku ji 246 nexweşan ji tîmora hevgirtî û tevna kolona saxlem hatî derxistin pêk anîn (Wêne 3a). Ji bo erêkirinê, lêkolîneran daneyên rêzgirtina genê 16S rRNA ji 42 nimûneyên tîmorê yên din ên ku ji bo analîzê bi ADN-ya normal re li hev nedihatin analîz kirin. Pêşîn, lêkolîner pirbûna têkildar a florayê di navbera tîmorên hevgirtî û tevna kolonê ya tendurist de berhev kirin. Clostridium perfringens di tumoran de li gorî nimûneyên saxlem bi girîngî zêde bû (Wêne 3a-3d). Di cihêrengiya alpha de (cihêrengî û pirbûna cureyên di yek nimûneyê de) de di navbera nimûneyên tumor û saxlem de cûdahiyek girîng tune bû, û kêmbûnek hûrgelê di cihêrengiya mîkrob de di tîmorên ICR-bilind de li gorî tîmorên ICR-kêm hate dîtin.
Ji bo tespîtkirina têkiliyên têkildar ên klînîkî yên di navbera profîlên mîkrobial û encamên klînîkî de, lêkolîneran armanc kirin ku daneyên rêzgirtina genê 16S rRNA bikar bînin da ku taybetmendiyên mîkrobiomê yên ku zindîbûnê pêşbîn dikin nas bikin. Li AC-ICAM246, lêkolîneran modelek regresyonê ya OS Cox bi rê ve birin ku 41 taybetmendî bi hevkêşeyên ne-sifir (bi xetereya mirinê ya cihêreng ve girêdayî ne) hilbijart, bi navê dabeşkerên MBR (Wêne 3f).
Di vê koma perwerdehiyê de (ICAM246), xalek MBR ya kêm (MBR<0, MBR kêm) bi xeterek mirinê ya girîng (85%) re têkildar bû. Lekolînwanan têkiliya di navbera MBR kêm (rîsk) û OS-ya dirêjkirî de di du hevrêzên serbixwe pejirandî de (ICAM42 û TCGA-COAD) piştrast kirin. (Wêne 3) Lêkolîn têkiliyek xurt di navbera kokên endogastrik û pûanên MBR de, yên ku di tumor û tevna kolona saxlem de wekhev bûn, nîşan da.
Xiflteya 3. Mîkrobiom di tumor û tevnên saxlem de û têkiliya bi ICR û zindîbûna nexweşan re.
Xelasî
Nêzîkatiya pir-omîk a ku di vê lêkolînê de hatî bikar anîn destnîşan û analîza bêkêmasî ya nîşana molekulî ya bersivdana berevaniyê di kansera kolorektal de dihêle û pêwendiya di navbera mîkrobiom û pergala berevaniyê de eşkere dike. Rêzkirina TCR-ya kûr a tumor û tevnên saxlem eşkere kir ku bandora prognostîk a ICR dibe ku ji ber kapasîteya wê ya girtina klonên hucreyên T ên tîmor-dewlemendkirî û dibe ku antîjen-taybetî yên tumor bigire.
Bi analîzkirina pêkhateya mîkrobioma tîmorê re bi karanîna rêzgirtina genê 16S rRNA di nimûneyên AC-ICAM de, tîmê nîşanek mîkrobiome (pîvana xetera MBR) bi nirxa prognostîk a bihêz nas kir. Her çend ev îmze ji nimûneyên tîmorê hatibe girtin jî, têkiliyek xurt di navbera rengdêra tendurist û pîvana xetera MBR ya tumorê de hebû, ku pêşniyar dike ku ev îmze dibe ku pêkhateya mîkrobioma rûvî ya nexweşan bigire. Bi berhevkirina pûanên ICR û MBR re, gengaz bû ku biyomarkerek xwendekar a pir-omîk ku saxbûna di nexweşên bi penceşêra kolonê de pêşbîn dike were nas kirin û pejirandin. Danûstendina pir-omîk a lêkolînê çavkaniyek peyda dike da ku biyolojiya penceşêra kolonê çêtir fam bike û alîkariya vedîtina nêzîkatiyên dermankirinê yên kesane bike.
Dema şandinê: Jun-15-2023
Mîhengên nepenîtiyê